Introduzione

La presente invenzione è relativa a coniugati polimerici del KillerTRAIL da impiegare nella terapia antitumorale e/o antiinfiammatoria. La sintesi delle macromolecule terapeutiche ha come obbiettivo la coniugazione del KillerTRAIL al derivato maleimidico del polietilenglicole (PEG-Maleimide) utilizzando il residuo tiolico (-SH) della cisteina in posizione 230 presente nella proteina terapeutica. Questo approccio ha permesso di ottenere un derivato stabile, che riesce ad ovviare alle problematiche legate alla proteina nativa (KillerTRAIL) di stabilità, aggregazione e bassa emivita, ottenendo così un miglioramento dei parametri farmacocinetici, biofarmaceutici ed una migliore attività antitumorale.

Caratteristiche Tecniche

La presente invenzione ha come obiettivo la sintesi di un polimerico del KillerTRAIL da impiegare nella terapia antitumorale e/o antiinfiammatoria. La strategia di coniugazione del derivato mPEG-KillerTRAIL è stata realizzata sfruttando la reazione di coniugazione tra il gruppo –SH presente nel residuo di cisteina in posizione 230 della proteina ed un derivato maleimidico del PEG, con una resa percentuale del 79% ed una sua maggiore stabilità rispetto al KillerTRAIL di partenza. I risultati sperimentali su modelli di cellule HCT 116 (carcinoma al colon) dimostrano che mPEG-KillerTRAIL diminuisce la vitalità cellulare delle cellule HCT116 del 50% ad una concentrazione pari a 1.5 ng/ml; mentre una riduzione della vitalità cellulare inferiore al 20% è stata ottenuta aumentando la quantità equivalente di KillerTRAIL in mPEG-KillerTRAIL a 2 ng/ml. I risultati sperimentali in vivo, ottenuti su modelli murini xenotrapiantati con cellule HCT-116 dimostrano che mPEG-KillerTRAIL riduce del 74% la crescita del tumore rispetto a KillerTRAIL che, al contrario, riduce la massa tumorale solamente del 37.5%. TRL-1; TRL-2; TRL-3; TRL-4.

Possibili Applicazioni

• Terapia antitumorale, anti-infiammatoria, patologie neurodegenerative, metaboliche e da stress ossidativo.

Vantaggi

• Aumentare la stabilità della proteina KillerTRAIL;
• Migliorare le proprietà biofarmaceutiche, farmacocinetiche e la biodistribuzione della proteina KillerTRAIL;
• Aumentare l’attività antitumorale e antiinfiammatoria in vitro ed in vivo della proteina KillerTRAIL;
• Sintetizzare un derivato utile per essere autoassemblato o coniugato con altre macromolecole, farmaci o nanomedicine.