Introduzione

La presente invenzione rientra nel campo della chimica farmaceutica. In particolare, l’invenzione si riferisce ad una nuova classe di piccole molecole aventi una struttura chinazolindionica (QD) che agiscono come inibitori dell’attività mitocondriale all’interno delle cellule tumorali (ad es. cellule tumorali pancreatiche), ed il loro possibile uso nel trattamento del cancro (ad es. cancro al pancreas e altre tipologie tumorali).

Caratteristiche Tecniche

L’alterazione dell’omeostasi redox fornisce nuove opportunità terapeutiche nel trattamento del tumore pancreatico. In precedenti lavori il nostro gruppo ha dimostrato che molecole appartenenti alla classe dei chinazolindioni (QD) agiscono come modulatori redox, e sono capaci di indurre una forte inibizione della crescita in linee cellulari di adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC). Il nostro lavoro di ottimizzazione del lead compound ha consentito di individuare alcuni composti QD come potenti induttori di specie reattive dell’ossigeno reattivo (ROS) nelle cellule di PDAC. Il sequenziamento dell’RNA nascente in seguito a trattamento con i composti QD ha rivelato l’induzione di risposte allo stress cellulare nel nucleo, nel reticolo endoplasmatico e nei mitocondri delle cellule tumorali pancreatiche. Inoltre, i composti QD inducevano lo stress ossidativo nf2-mediato e la risposta a unfolded protein response (UPR), come dimostrato da incrementi dose-dipendenti nella sintesi dell’RNA di geni rappresentativi quali NQO1, HMOX1, DDIT3 e HSPA5. A concentrazioni più elevate, i composti QD bloccano la funzione mitocondriale inibendo la trascrizione del mtDNA, e provocano una downregulation degli enzimi OXPHOS codificati dal mtDNA. È importante sottolineare che i trattamenti con QD sono ben tollerati in vivo e hanno significativamente ritardato la crescita del tumore nei topi. Il nostro studio supporta lo sviluppo di QD come nuova classe di agenti chemioterapici nel trattamento del PDAC.

Possibili Applicazioni

• Trattamento del tumore pancreatico (e.g. tumore al pancreas e/o PDAC);
• I composti QD agiscono come inibitori dell’attività mitocondriale, e possono essere usati come agenti antitumorali (e.g., verso PDAC ed altre tipologie di cancro);
• Monoterapia e trattamento combinato antitumorale.

Vantaggi

• Agenti antitumorali per combattere il tumore al pancreas e/o PDAC attraverso un nuovo ed originale meccanismo d’azione (i.e. ROS dependent anticancer activity – targeting mitochondria);
• I composti QD mostrano una significativa efficacia antitumorale ed un favorevole profilo di sicurezza in vivo.