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NUOVO INIBITORE DI MDR1 PER CONTRASTARE LA RESISTENZA AI CHEMIOTERAPICI

MDR1resistenza multifarmacotumore polmonare

Introduzione

L’invenzione riguarda una nuova molecola di sintesi (AIF1) in grado di inibire il recettore cellulare MDR1 responsabile della resistenza ai farmaci promuovendone l’estrusione dalla cellula bersaglio. In particolare, la sua aumentata espressione sulla membrana plasmatica delle cellule tumorali determina l’efflusso di chemioterapici dalla cellula riducendone la concentrazione e il loro effetto tossico  e in ultimo l’efficacia terapeutica. AIF1, altamente attivo e selettivo nell’inibire MDR1, è in grado di aumentare la concentrazione cellulare del chemioterapico doxorubicina potenziando la sua efficacia antitumorale in un modello di carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC).

Caratteristiche Tecniche

L’invenzione riguarda una nuova molecola in grado di bloccare l’attività di MDR1, proteina responsabile della resistenza ai chemioterapici limitandone l’efficacia terapeutica. Infatti la sua aumentata espressione sulla membrana plasmatica delle cellule tumorali determina l’efflusso di chemioterapici dalla cellula riducendone la concentrazione e il loro effetto tossico  e in ultimo l’effetto terapeutico. I nostri dati dimostrano come la nuova molecola AIF-1, in un modello cellulare in vitro di carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), sia in grado di aumentare il contenuto intracellulare del chemioterapico doxorubicina (DOXO) (Figura 1) e della sua citotossicità, inducendo l’inibizione della proliferazione delle cellule tumorali. Questo dato è stato supportato da esperimenti in vivo condotti in un modello murino xenograft in cui la co-somministrazione del chemioterapico DOXO e AIF-1 ha completamente bloccato la progressione del tumore. In particolare, la percentuale di incremento del tumore è risultata pari a 267% nei topi controllo trattati con solo veicolo e del 148% dopo trattamento con DOX da sola. La associazione di DOXO+ AIF-1 non ha determinato incremento del volume tumorale (+13.4%, ns) (Figura 2). La combinazione non ha inoltre determinato un aumento di tossicità rispetto alla DOX da sola. AIF1, altamente attivo e selettivo nell’inibire MDR1, è dunque in grado di aumentare la concentrazione cellulare di chemioterapici e ripristinare l’efficacia delle terapie antitumorali.

Possibili Applicazioni

  • Questa nuova molecola potrebbe rappresentare un potenziale farmaco da associare alla doxorubicina per preservarne la sua efficacia clinica antitumorale nel tempo e per ridurne la dose limitando gli effetti avversi;
  • AIF-1 potrebbe essere formulato come singolo farmaco o in associazione con il chemioterapico, consentendo l’estensione del brevetto di un farmaco già presente in commercio.

Vantaggi

  • L’attività antitumorale del chemioterapico doxorubucina risulta significativamente potenziata dalla co-somministrazione con AIF-1 in un modello in vivo di tumore polmonare non a piccole cellule (NSCLC);
  • Il nuovo composto risulta altamente selettivo per il trasportatore MDR1 e non altri trasportatori della stessa famiglia recettoriale;
  • L’associazione di AIF1 con doxorubicina non risulta essere più tossica della doxorubicina somministrata da sola in un modello in vivo di tumore polmonare NSCLC.