Introduzione

Nuovi composti analoghi della tioridazina sono stati brevettati per uso nel trattamento della leucemia mieloide acuta (LMA) con riarrangiamento t(6; 11) (q27; q23) KMT2A/AFDN, con l’obiettivo di superare gli effetti avversi del composto attualmente in uso.

Caratteristiche Tecniche

La tioridazina (TDZ) è un nuovo trattamento mirato per la leucemia mieloide acuta (LMA) con riarrangiamento t(6; 11)(q27; q23). I trattamenti chemioterapici solitamente utilizzati per il trattamento di questo particolare tipo di leucemia infatti non garantiscono un elevato tasso di sopravvivenza. TDZ provoca la morte della LMA attraverso un rimodellamento del citoscheletro, un flusso aberrante di Ca2+ e induzione di apoptosi mitocondriale. Questi nuovi analoghi della tioridazina sono stati sperimentati al fine di superare l’effetto collaterale neurolettico del composto: la loro  abilità di superare la barriera ematoencefalica è ridotta ma viene mantenuta la citotossicità su cellule t(6; 11) LMA. Gli analoghi brevettati hanno dimostrato di avere un’attività citotossica selettiva proprio verso questa specifica variante di LMA, senza provocare effetti avversi al sistema nervoso centrale. L’attività citotossica deriva da un aumentato influsso di calcio che provoca morte apoptotica mitocondriale, meccanismo d’azione mai precedentemente descritto per questo farmaco con principale attività neurolettica nel sistema nervoso centrale.

I nuovi composti sono stati testati in vitro e in vivo. La sperimentazione proseguirà con la raccolta di dati pre-clinici utilizzando modelli di xenotrapianto per esaminare gli effetti dei nuovi composti singolarmente o in combinazione con la chemioterapia. I nuovi composti verranno inoltre valutati per la cardiotossicità, poiché associata al composto originario nel trattamento di pazienti adulti affetti da LMA.

Possibili Applicazioni

• Trattamento della leucemia mieloide acuta pediatrica (AML) con il riarrangiamento genetico t(6;11)(q27;q23) KMT2A/AFDN.

Vantaggi

• Elevata citotossicità verso le LMA con riarrangiamento t(6;11)(q27;q23) KMT2A/AFDN;
• Riduzione degli effetti avversi sul sistema centrale nervoso;
• Ideale per uso pediatrico.