Presentiamo le SINEUP-FXN, nuove molecole che aumentano i livelli della proteina frataxina (FXN), cruciale per l'atassia di Friedreich (FRDA). I SINEUP sono RNA non codificanti lunghi antisenso sintetici che potenziano la traduzione dell'mRNA. Combinano un elemento SINEB2 invertito di topo che potenzia la traduzione con una regione antisenso per la specificità. I SINEUP ingegnerizzati hanno come bersaglio l'mRNA FXN, aumentando i livelli della proteina. La FRDA è una malattia monogenica letale che colpisce più di 15.000 pazienti in Occidente e che provoca una neuro-degenerazione e una cardio-degenerazione. I sintomi iniziano prima dell'adolescenza, tra cui instabilità dell'andatura, perdita di coordinazione e mortalità prematura intorno ai 40 anni a causa di problemi cardiaci. I pazienti FRDA sono portatori di espansioni introniche di ripetizioni GAA che ostacolano la trascrizione di FXN, portando a un'alterata biosintesi dei cluster ferro-zolfo e compromettendo le funzioni cellulari. Le SINEUP-FXN mirano a ripristinare i livelli di FXN e l'equilibrio cellulare, affrontando la mancanza di terapia o l'arresto della progressione della malattia.

Gli RNA SINEUP aumentano l'espressione dell'mRNA bersaglio da 1,5 a due volte, e SINEUP-FXN ripristina con precisione i livelli fisiologici di frataxina senza tossicità o sovraespressione. Queste proprietà uniche distinguono i SINEUP da altre molecole. Le strategie terapeutiche per l'atassia di Friedreich (FRDA) si concentrano principalmente sull'aumento dei livelli di frataxina. Candidati come l'IFN-γ e la diclonina si dimostrano promettenti, insieme agli inibitori sintetici dell'istone deacetilasi e agli acidi nucleici che mirano alle ripetizioni GAA. I trattamenti proposti sono la sostituzione delle proteine tramite TAT-fratassina e l'inibizione della degradazione della fratassina. La terapia genica mostra un potenziale nei modelli murini di FRDA. Tuttavia, la sovraespressione prolungata della frataxina altera il metabolismo cellulare, aumentando lo stress ossidativo e i livelli di pool di ferro labile, analogamente al silenziamento parziale del gene nella FRDA. È fondamentale mantenere la frataxina entro un intervallo fisiologico, una capacità esclusiva di SINEUP-FXN.

Gli RNA SINEUP rappresentano una tecnologia completamente diversa rispetto a quella attualmente disponibile sul mercato.

• Sono le uniche molecole che mirano alla traduzione dell'mRNA FXN.
• Gli RNA SINEUP hanno la proprietà di indurre l'espressione della proteina bersaglio da 1,5 a 2 volte. Nel caso di FRDA e FXN, SINEUP-FXN ripristina l'esatta quantità fisiologica della proteina endogena senza sovraesprimere FXN in cellule che normalmente non lo esprimono e senza indurre una quantità significativamente superiore che potrebbe essere tossica.
• A nostra conoscenza, le SINEUP sono le uniche molecole con queste caratteristiche vantaggiose, caratterizzate da elevata specificità e limitata tossicità.

• La specificità è ottenuta grazie all'accoppiamento del dominio di legame con l'mRNA FXN bersaglio. Gli off-target sono stati evitati attraverso l'analisi computazionale e la loro assenza è stata confermata sperimentalmente. I SINEUP sono inattivi nelle cellule che non esprimono il target.
• L'aumento avviene entro il range fisiologico, ripristinando così la quantità e la funzione della proteina endogena senza alcuna tossicità dovuta alla sovraespressione della proteina.
• I SINEUP sono l'unica molecola che ha come bersaglio la traduzione di FXN.