Introduzione

Proponiamo di sviluppare un prodotto farmaceutico per il trattamento di tutte le forme di SLA agendo sulla disregolazione di miR-129-1 che è overespresso in pazienti con SLA familiare o sporadica, in campioni umani e di topi che portano la mutazione SOD1^G93A. Crediamo che la nostra strategia possa fornire benefici significativi a pazienti che non hanno speranza terapeutica. Ad oggi i trattamenti approvati per la SLA, che nella migliore delle ipotesi garantiscono estendono la durata di vita di 3 mesi, sono il riluzolo e l’edaravone. La nostra proposta di strategia terapeutica miR-129-1 PMO rispetto a queste molecole è risultata molto più efficace (edaravone, Ito et al, Exp Neurol, 2008; riluzolo Li et al., Plos One 2013).

Caratteristiche Tecniche

Abbiamo brevettato una strategia di modulazione del miR-129-1 con un oligonucleotide antisenso morpholino (ASO-PMO) e dimostrato in vivo che recupera l’espressione della sua proteina bersaglio HuD, permette un aumento della sopravvivenza del 12,5% e un miglioramento delle prestazioni neuromuscolari di topi SOD1^G93A, un modello genetico di SLA, trattati in fase presintomatica. Per aumentare l’efficacia terapeutica di miR-129-1 PMO, si dovrebbe raggiungere un migliore rilascio nel tessuto bersaglio. Sulla base di dati sperimentali recentemente generati in un’altra malattia del motoneurone, un peptide ricco di arginina coniugato con PMO (CPP-PMO) mostra un’aumentata efficacia in vivo. Inoltre, il modello murino TDP43 potra’ essere utilizzato per dimostrare un’efficacia più generale del prodotto, prima di procedere con valutazione tossicologiche e farmaco-cinetiche in ambito preclinico.

Possibili Applicazioni

• Sclerosi laterale amiotrofica familiare, Sclerosi laterale amiotrofica sporadica, Malattia di Alzheimer, Epilessia, Sindrome dell’X fragile, Tubero sclerosis complessae Patologie della cornea.

Vantaggi

• Modulare un miRNA consente di agire a cascata su un ampio numero di geni;
• PMO agisce come un blocco sterico, una strategia efficace per intervenire su miRNA;
• PMO ha una maggiore affinità di una small molecule per il target;
• PMO soddisfa importanti criteri di solubilità stabilità’, affinità di legame per il target, efficacia in vitro e in vivo;
• PMO presenta comunque bassi rischi di tossicità, di effetti collaterali e di stimolazione della risposta immunitaria.