Introduzione

I composti della presente invenzione causano inibizione di FLT3 e apoptosi nelle cellule leucemiche MOLM-13 e MV4-11 a valori di IC50 nel range nanomolare. In vivo, uno dei derivati riduce la crescita del tumore ad una dose tra 1 e 3 mg/Kg senza apparenti effetti tossici. Se adeguatamente sviluppati, i nostri composti potrebbero rappresentare un promettente approccio nel trattamento della LMA.

Caratteristiche Tecniche

La leucemia mieloide acuta (LMA) è un’aggressiva neoplasia ematologica spesso associata a mutazione del gene FMS-like Tyrosine Kinase 3 (FLT3), coinvolto nel controllo della proliferazione cellulare. La Internal Tandem Duplication (ITD), una delle mutazioni più comuni, è correlata ad un alto tasso di recidive e bassa risposta alla terapia. I composti da noi scoperti hanno requisiti strutturali tali da causare blocco del ciclo cellulare in G1, apoptosi nelle cellule MOLM-13 e MV4-11, che esprimono la mutazione FLT3/ITD, con valori di IC50 tra 11 e 14 nM ed inibizione della fosforilazione di FLT3 (IC50 tra 1.4 e 6.7 nM). In vivo uno dei candidati riduce la crescita del tumore ad una dose tra 1 e 3 mg/Kg senza apparenti effetti tossici. Uno studio del profilo ADMET/PK, orienterebbe il processo di lead optimization necessario per un adeguato sviluppo dei nostri derivati quali promettenti composti nel trattamento della LMA.

Possibili Applicazioni

• Sviluppo di nuovi chemioterapici per il trattamento della LMA;
• Utilizzo in combinazione con inibitori chinasici nella terapia di LMA.

Vantaggi

• Versatilità della sintesi chimica;
• Elevata attività antiproliferativa su cellule MOLM-13 e MV4-11;
• Significativa inibizione della fosfolirazione di FLT3;
• Rilevante studio preclinico senza apparenti effetti tossici in vivo.