Introduzione

Gli enzimi topoisomerasi umani di tipo II (topoII) sono obiettivi terapeutici validati per il trattamento del cancro. Nuove entità molecolari sono state generate fondendo gli elementi farmacoforici chiave di etoposide e merbarone, due ben noti bloccanti di topoII. I derivati sono efficaci inibitori di topoII e presentano una buona attività antiproliferativa su cellule tumurali umane. In più una sottoclasse di composti agisce tramite un meccanismo «veleno» contro topoII similmente a etoposide, risultato che sostiene la loro ulteriore esplorazione come farmaci antitumorali.

Caratteristiche Tecniche

Gli inventori hanno scoperto che una classe di composti aventi un’impalcatura 5-carbamoil-2-tiobarbiturica, con sostituenti in posizioni selezionate del gruppo fenile, sono efficaci inibitori del veleno degli enzimi topoisomerasi di tipo II umano (topo II). È stato dimostrato che questi composti bloccano attivamente la proliferazione delle cellule cancerose, rendendoli efficaci nel trattamento del cancro. Il brevetto descrive:

• Nuove entità di tipo I sono state esplorate attraverso la funzionalizzazione dell’anello E (immagine sopra);
• Una sintesi lineare, efficiente e versatile ha fornito facilmente tutti i derivati desiderati (immagine sotto);
• I composti risultano attivi contro 3 linee cellulari tumorali umane;
• I composti mostrano buona potenza verso l’enzima topo II;
• Composti selezionati hanno buone proprietà «drug-like» (solubilità e stabilità);
• Risultati descritti in 2 pubblicazioni: J. Med. Chem. 2018, 61, 3, 1375-1379, J. Med. Chem. 2020, 63, 7, 3508-3521.

Possibili Applicazioni

• Trattamento del cancro;
• Sviluppo di un nuovo farmaco clinico antitumorale.

Vantaggi

• Nuovi composti facilmente accessibili;
• Potenti inibitori di topoII umane;
• Composti con promettente attività anti-proliferativa in cellule tumorali umane;
• Estesa caratterizzazione, incluso studi di farmacinetica in vivo con ottimi risultati.