Introduzione

NOTCH è una via del segnale frequentemente alterata in alcune forme di leucemia ed in certi tumori solidi (ad es. carcinoma mammario ed ovarico). Farmaci inibitori di NOTCH potrebbero trovare impiego terapeutico nel caso di tumori ad elevata espressione di NOTCH. I farmaci finora utilizzati sono soprattutto indirizzati contro NOTCH1, piuttosto che NOTCH3.

Caratteristiche Tecniche

Sono già stati sviluppati e testati anche in studi clinici alcuni inibitori di NOTCH quali anticorpi monoclonali ed inibitori delle gamma-secretasi (GSI), ma tali farmaci si sono rivelati inefficaci e tossici a livello intestinale. Vi è quindi bisogno di nuovi farmaci in grado di bloccare NOTCH3 mediante meccanismi diversi dai precedenti.

Il brevetto propone di utilizzare un composto rappresentato da un inibitore di istone deacetilasi 6 (HDAC6) per il trattamento di neoplasie caratterizzate da mutazioni o amplificazione genica del gene NOTCH3 e/o mutazioni del gene NOTCH1.  Nuovo meccanismo di azione: HDAC6 regola il traffico vescicolare e la degradazione di NOTCH3 attraverso la modulazione dello stato di acetilazione della tubulina. Gli inibitori di HDAC6 riducono l’espressione di NOTCH3 e prevengono la sua attivazione. Alcuni inibitori di HDAC6 sono già stati utilizzati in clinica ed hanno una tossicità moderata.

Possibili Applicazioni

• Trattamento forme tumorali;
• Trattamento leucemia linfoblastica acuta a cellule T (T- 5 ALL);
• Paziente che presenta mutazioni o amplificazione genica del gene NOTCH3;
• Paziente pediatrico con un’età inferiore a 15 anni;
• Associazione dei composti dell’invenzione in ad altri farmaci;
• Nel lungo termine (3-5 anni), possibili applicazioni riguardano lo sviluppo di terapie innovative per un sottogruppo di leucemie acute e di carcinomi mammari ed ovarici caratterizzati da elevati livelli di espressione di NOTCH 3.

Vantaggi

• Maggior efficacia nel trattamento della leucemia linfoblastica acuta a cellule T (T- 5 ALL);
• Inibizione delle HDAC su proliferazione ed apoptosi cellulare;
• Riduzione importante dei livelli proteici del recettore Notch3 in tutte le linee cellulari testate;
• Riduzione dei livelli di Notch3 a livello di membrana cellulare;
• Inibizione della proliferazione e l’induzione della morte cellulare delle cellule leucemiche trattate;
• Nel breve termine (1-3 anni) il brevetto faciliterà collaborazioni con ditte farmaceutiche interessate allo sviluppo di inibitori di HDAC6, al fine di investigare l’attività dei loro farmaci su campioni tumorali ad elevata espressione di NOTCH 3.