Introduzione

I Disturbi dello Spettro Autistico (DSA) sono disturbi dello sviluppo neurologico caratterizzati da sintomi comuni per il cui trattamento non ci sono cure farmacologiche. Le cause genetiche sono molteplici e ognuna delle sindromi DSA è in realtà una patologia rara. Il programma di ricerca Epi-OUTAUT si focalizza sullo studio di sindromi autistiche rare, tra cui 7DupASD causata da microduplicazione 7q11.23, e lo sviluppo di farmaci epigenetici per la cura dell’autismo investigando i meccanismi molecolari deregolati alla base dei suoi sintomi principali.

Caratteristiche Tecniche

Il gruppo del Prof. Giuseppe Testa ha sviluppato modelli unici di malattia – disease avatars – che comprendono neuroni differenziati ed organoidi cerebrali partendo da cellule staminali pluripotenti riprogrammate da fibroblasti di pazienti affetti da 7DupASD e altre patologie rare del neurosviluppo. Grazie alla caratterizzazione di questi modelli è stato possibile capire il ruolo chiave dell’interazione del fattore trascrizionale GTF2I con l’istone demetilasi LSD1 nella repressione dell’espressione di geni fondamentali per il profilo cognitivo di pazienti 7DupASD. Questi risultati hanno portato all’identificazione di molecole inibitori di LSD1 come possibile primo trattamento farmacologico per 7DupASD.  Studi proof-of-concept hanno dimostrato l’efficacia di inibitori di LSD1, sviluppati da IEO, nel migliorare il comportamento sociale in modelli murini transgenici di 7DupASD. L’effetto di queste molecole su uno dei sintomi principali dell’autismo apre la strada alla loro possibile applicazione terapeutica ad un numero più ampio di DSA caratterizzati da sintomi convergenti e deregolazione di meccanismi molecolari comuni.

Possibili Applicazioni

• Trattamento farmacologico dei sintomi principali della 7DupASD;
• Trattamento farmacologico dei sintomi principali di altre sindromi autistiche caratterizzate dagli sintomi convergenti e deregolazione di meccanismi molecolari comuni.

Vantaggi

• Composti proprietari inibitori di LSD1 come primo trattamento farmacologico per i sintomi principali dell’autismo;
• Hub di riferimento e unico know-how per la riprogrammazione di cellule staminali pluripotenti derivanti da pazienti 7DupASD e altre sindromi autistiche;
• Modelli di malattia unici tra modelli murini transgenici e organoidi neuronali ricapitolanti le prime fasi dello sviluppo neuronale derivanti da pazienti autistici;
• Attiva collaborazione con centri clinici internazionali per reclutamento di pazienti affetti da 7DupASD e altre forme autistiche rare.