Introduzione

Molecole di origine naturale potenzialmente in grado di modulare la via di segnale di Hedgehog sono state selezionate in silico. Per gli antagonisti di SMO, è stato seguito un approccio farmacoforico ligand-based incentrato sulla struttura chimica di alcuni antagonisti SMO in sperimentazione clinica. Per gli inibitori di Gli1 sono stati utilizzati metodi structure-based basati sulla struttura cristallografica del complesso Gli1/DNA.

Caratteristiche Tecniche

Un’attivazione incontrollata della via di segnale Hedgehog può condurre a numerosi tipi di cancro, tra cui il medulloblastoma, il carcinoma a cellule basali, il glioma e il tumore al pancreas. Al fine di identificare piccole molecole in grado di interferire nel legame di Gli1 (fattore di trascrizione ed effettore finale della pathway) al DNA”, una libreria in house composta di più di 1000 prodotti naturali è stata sottoposta a uno screening computazionale (docking) nel sito di binding al DNA  della proteina Gli1 (ZF4 e ZF5). Tale docking ha permesso di selezionare sei molecole di cui è stata valutata l’attività mediante il saggio di funzionalità trascrizionale Gli-dipendente. L’isoflavone naturale Glabrescione B (GlaB) ha mostrato efficacia nell’inibire la via di Hedgehog e la crescita tumorale in vitro e in vivo. Questi modelli sono stati utilizzati per filtrare la libreria in house e selezionare alcuni composti che sono stati testati in vitro e in vivo. Il Glabrescione B (GlaB) risulta essere un potente inibitore specifico della via di segnale Hedgehog, mostrando effetti antitumorali in vitro e in vivo in modelli di medulloblastoma e carcinoma a cellule basali.

Possibili Applicazioni

• Agente terapeutico per i tumori dipendenti dalla via di segnale di Hedgehog
• Utilizzo del Glabrescione B (GlaB) come agente unico, o in combinazione con altri agenti antitumorali

Vantaggi

• La molecola non risente delle mutazioni farmaco-resistenti identificate sul recettore SMO in pazienti trattati con antagonisti SMO
• La molecola funziona anche in tumori in cui l’attivazione aberrante di Hedgehog, e quindi l’iperattivazione di Gli1, avviene in modo indipendente da SMO
• Non tossicità in vivo fino a dosi elevate del GlaB
• Specificità del GlaB per Gli1