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Inibitori di Notch, trattamento Leucemia Linfoblastica acuta a cellule T

Inibitori di NotchLeucemiaPiccole molecoleTerapia antitumorale

Introduzione

Circa 1000 molecole di una libreria di composti naturali sono state raggruppate in clusters secondo un approccio chemo-informatico. L’analisi dei risultati ottenuti da saggi biochimici e funzionali effettuati sulle molecole rappresentative degli otto clusters più popolati ha identificato il calcone C quale nuovo inibitore di Notch.

Caratteristiche Tecniche

Mutazioni o amplificazioni geniche o modifiche post traduzionali a carico dei recettori Notch, sono state direttamente correlate allo sviluppo, progressione, angiogenesi e prognosi infausta in un vasto numero di patologie oncologiche compresa la leucemia linfoblastica acuta a cellule T (T-ALL). Per tale ragione sono stati sviluppati nuovi inibitori del signalling di Notch con struttura chimica a base calconica. È stata progettata e sintetizzata una serie di analoghi derivati dalla struttura chimica del composto attivo primario (hit compound) e attraverso studi di relazione struttura-attività (SAR) è stato sviluppato un composto con attività potenziata (lead compound). In particolare, trattamenti di breve durata e a concentrazioni dell’ordine del micro-molare con il lead compound promuovono il blocco del signalling di Notch e l’arresto della proliferazione in linee cellulari umane di T-ALL. È importante notare che l’esposizione al lead compound non influenza significativamente la proliferazione in linee cellulari indipendenti da Notch. L’analisi combinata di studi di “Structure-Activity-Relationships” (SAR) e test biologico-funzionali su cellule di T-ALL umana ha identificato un analogo di sintesi, denominato composto 8, con capacità inibitorie del signalling Notch e della proliferazione cellulare potenziate rispetto allo scaffold C.

Possibili Applicazioni

  • Future terapie complementari e/o alternative a quelle convenzionali nella T-ALL;
  • Utilizzo estensibile a tutti i tumori, sia solidi che ematologici;
  • Utilizzo estensibile alle malattie non oncologiche, come ad esempio le patologie vascolari.

Vantaggi

  • Efficiente diffusione tissutale;
  • Clearance plasmatica;
  • Ridotti costi di produzione rispetto alle attuali terapie anti-Notch.