Introduzione

Peptidi e peptidomimetici per l’inibizione delle interazioni proteina-proteina della fosfatasi SHP2, nodo chiave di diverse vie di trasduzione del segnale intracellulare. Le applicazioni includono la cura di diverse neoplasie e delle RASopatie, l’immunoterapia del cancro e l’utilizzo come strumento per ricerche biomediche a livello cellulare sulla trasmissione del segnale

 

 

Caratteristiche Tecniche

La fosfatasi SHP2 è un bersaglio molecolare fondamentale nella terapia del cancro e di alcune malattie rare (sindrome di Noonan e sindrome di Noonan con lentiggini multiple). Gli inibitori noti, mirati al sito catalitico o ad un sito allosterico, sono poco selettivi o inefficaci sulle forme mutate di SHP2. La fosfatasi contiene due domini SH2, che mediano la sua associazione ad altre proteine, un processo essenziale per l’attivazione delle vie di trasduzione del segnale intracellulare in cui SHP2 è coinvolta. I peptidomimetici oggetto del brevetto legano, con alta affinità (costanti di dissociazione nM) e specificità, il dominio SH2 N-terminale, impedendo il legame di SHP2 alle altre proteine. Una caratteristica importante delle molecole brevettate è la loro particolare efficacia nei confronti delle forme mutate di SHP2 associate a leucemia e sindrome di Noonan, che sono caratterizzate da un’aumentata affinità di legame per i partner di interazione.

 

 

Possibili Applicazioni

• Come farmaco per: neoplasie associate a mutazioni di SHP2 o di proteine delle vie di trasduzione del segnale regolate da SHP2, immunoterapia del cancro, carcinoma gastrico e RASopatie;
• Come strumento di ricerca, in studi cellulari sulla trasduzione del segnale mediata da SHP2.

Vantaggi

• Attività a concentrazioni nM;
• Alta specificità per SHP2 (al contrario di inibitori della catalisi);
• Selettività per le forme mutanti di SHP2 (al contrario di inibitori allosterici);
• Buona internalizzazione cellulare;
• Resistenza alla degradazione.