Introduzione

Mediante screening in silico di una libreria di composti naturali rispetto alla struttura cristallografica della proteina ArnT, è stato identificato l’acido ent-beyer-15-en-18-O-ossalico (BBN149), un diterpene naturale, e i suoi derivati naturali o sintetici, come potenziali inibitori di ArnT, responsabile dell’ aminoribosilazione del lipide A dell’LPS, uno dei principali meccanismi di resistenza alla colistina nei batteri.

Caratteristiche Tecniche

Sono stati sviluppati nuovi inibitori a struttura diterpenica della resistenza alla colistina mediata dall’aminoarabinosilazione del lipide A catalizzata dall’enzima ArnT. Analoghi strutturali del composto guida sono stati isolati dalla pianta ed è stata progettata e sintetizzata una serie di derivati semisintetici per effettuare uno studio di relazione struttura-attività (SAR). Il composto più promettente è risultato capace di aumentare fino a 16 volte l’efficacia della colistina nei confronti di ceppi colistina-resistenti di Pseudomonas aeruginosa e Klebsiella pneumoniae. Il composto ha inoltre mostrato una bassa tossicità su cellule umane di epitelio polmonare in vitro. Il principale vantaggio dei composti dell’invenzione è quello di essere attivi verso diverse specie batteriche resistenti alla colistina il cui meccanismo di resistenza è mediato dall’ArnT. Tra questi P. aeruginosa e K. pneumoniae in cui l’azione di ArnT è il principale meccanismo di resistenza alla colistina. L’invenzione risponde al problema dell’aumento della resistenza degli antibiotici nei batteri Gram-negativi.

Possibili Applicazioni

• Trattamento infezioni polmonari;
• Infezioni batteriche da batteri Gram-negativi pan-resistenti, in cui la resistenza alla colistina sia mediata da ArnT.

Vantaggi

• Assenza di effetti rilevanti sui ceppi sensibili;
• No tossicità su cellule umane;
• Composti attivi verso diverse specie batteriche resistenti alla colistina il cui meccanismo di resistenza è mediato dall’ ArnT;
• No effetti citotossici su modelli cellulari polmonari umani in vitro.