INIBITORI ALTAMENTE SELETTIVI DELL’ATTIVITA’ DI ADAMS

L’invenzione riguarda composti di formula generale (i) dove un’adeguata combinazione dei sostituenti da A a ZBG è in grado di conferire adeguate caratteristiche capaci di discriminare fortemente la selettività di azione fra alcune sheddasi come TACE (ADAM17) ed altre proteasi antitarget (MMPs, altre ADAMs ed ADAMTS) che sono causa di gravi effetti collaterali e/o aggravamento delle patologie correlabili alla loro espressione. L’obiettivo è quello di ottenere attraverso composti di formula generale (i) una soluzione che garantisca una apprezzabile sicurezza terapeutica rispetto allo stato dell’arte. Il vantaggio di tale invenzione è legata alla alta potenza e selettività di azione, scarsa tossicità e buona biodisponibilità di molecole di tipo (i, es 21).

Le molecole (i) sono in grado di inibire l’attività di ADAM17 (TACE) nel range nanomolare e contemporaneamente sono inattive su varie MMPs pertanto risultano di particolare rilevanza. In tali condizioni, queste nuove molecole (i, es. 21) promettono un profilo di sicurezza terapeutica notevolmente maggiore di quelle già note nello stato dell’arte. Questo profilo è ottenuto per effetto della eliminazione di ogni attività inibitrice sulle altre zinco proteasi (definite oggi antitarget terapeutici). Si sottolinea che in passato, l’inibizione aspecifica di queste proteasi antitarget è stata la principale causa del fallimento terapeutico degli inibitori delle MMPs [Science 2002, 295, 2387; British Journal of Cancer, 2006, 1]. Un’azione mirata sul target terapeutico ottenibile solo attraverso l’uso di composti di tipo (i, es. 21) potrà portare ad una riduzione delle dosi di farmaco somministrate, eliminazione degli effetti pro-cancerogenici dovuta a inibizione non selettiva di proteasi antitarget, eliminazione degli effetti tossici e minori effetti collaterali nei trattamenti di lunga durata.