Introduzione

La presente invenzione si riferisce al campo chimico, in particolare ai derivati ​​dell’indazolo come modulatori del sistema cannabinoide. In particolare si tratta di nuovi composti ottenuti collegando uno scaffold di Lonidamina ad amminoacidi che mostrano una vasta gamma di attività dei cannabinoidi come l’affinità per i recettori CB, la stimolazione delle proteine ​​G, la selettività per diversi recettori CB utili nel trattamento del dolore, obesità, malattie alimentari, nausea, cancro ed evitare gli effetti collaterali nei malati di AIDS.

Caratteristiche Tecniche

I composti (LONI 1-9) sono stati sintetizzati con rese da buone a eccellenti mediante sintesi di peptidi in fase di soluzione standard (SPPS) tramite condensazione mediata da EDC/HOBt in presenza di NMM come base, utilizzando la strategia Boc seguendo procedure consolidate; La deprotezione di N-Boc è stata effettuata mediante trattamento con acido trifluoroacetico. I nostri nuovi composti hanno un’elevata affinità e selettività per i recettori CB1 con diversa attività biologica a seconda della sostituzione C-terminale e dei residui amminoacidici; data la loro stretta somiglianza strutturale con rimonabant, abbiamo ipotizzato un’attività biologica simile in vivo nella modulazione del comportamento alimentare. È stato riscontrato che i composti contenenti l’estere metilico C-terminale del terz-Leu(S)-metil-2-(1-(2,4-diclorobenzil)-1H-indazolo-3-carbossammido)-3,3-dimetilbutanoato e Val in quanto gli acidi liberi sono in grado di diminuire l’assunzione di cibo a 10 mg/Kg, agendo come agonisti/antagonisti inversi al CB1. Pertanto, si è supposto che il gruppo estere metilico C-terminale potesse essere facilmente scindibile in vivo per dare il derivato acido C-terminale libero.

Possibili Applicazioni

• I composti con attività agonista potrebbero essere coinvolti nel trattamento del dolore;
• Essi potrebbero potenzialmente agire come un farmaco antiobesità;
• I composti con attività antagonista potrebbero essere usati per trattare nausea e vomito correlati alla chemioterapia o per la perdita di appetito e peso in pazienti affetti da AIDS.

Vantaggi

• Gli analoghi della lonidamina hanno mostrato un’ampia gamma di legami ai recettori CB da affinità subnanomolare (Ki = 0,08 nM) a bassa nanomolare (Ki = 88 nM);
• LONI 1, LONI 2, LONI 4 e LONI 5 hanno mostrato la più alta affinità per i recettori CB;
• Questi composti mostrano un largo spettro di attività, da agonisti puri ad antagonisti ed agonisti inversi.