Introduzione

Identificazione di inibitori selettivi di EPAC1 che hanno dimostrato, in modello animale, di avere attività terapeutica in danno miocardico da I/R e di inibire il rimodellamento cardiaco indotto da attivazione di β-ARs.

Caratteristiche Tecniche

Poiché era noto il ruolo cruciale l’inibizione di EPAC1 nella terapia di molte patologie cardiache, si è utilizzato un sistema Epac1-BRET per indentificare piccole molecole con attività inibitoria nei confronti di EPAC1. Questo ha portato ai derivati tieno[2.3-b] piridinici che hanno mostrato un’interessante attività di antagonista contro EPAC1. Inoltre, i composti si sono dimostrati selettivi nei confronti delle altre isoforme di EPAC. In saggi cellulari e su modello animale i composti riportati hanno mostrato attività terapeutica contro ipertrofia cardio-miocitica e nella riduzione del danno miocardico da infarto in seguito a ischemia riperfusione. Inoltre, i composti hanno ridotto il rimodellamento cardiaco mediato da attivazione cronica del recettore β- adrenergico. Allo stato dell’arte I composti riportati rappresentano un’innovazione per il trattamento dell’insufficienza cardiaca. Inoltre, i pochi antagonisti di EPAC1 noti sono analoghi del substrato con poca selettività e scarse proprietà drug-like. La bontà dell’attività terapeutica dei composti riportati è confermata anche in modello animale.

Possibili Applicazioni

• Chimica farmaceutica;
• Trattamento delle patologie cardiache EPAC1 dipendenti come l’aritmia cardiaca e l’insufficienza cardiaca.

Vantaggi

• Riduzione degli effetti collaterali, agendo sugli enzimi effettori dell’omeostasi di cAMP come EPAC;
• Inibizione del rimodellamento cardiaco indotto da attivazione β-Ars;
• Composti riportati hanno mostrato una selettiva inibizione dell’enzima EPAC1;
• Maggiore sicurezza rispetto alle terapie ad oggi in uso.