Introduzione

Identificazione di nuovi, potenti e specifici inibitori delle PARP (Poli ADP-ribosio polimerasi), basati sul nucleo TBT ([1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3]benzotiazolico), una struttura chimica versatile ed innovativa. Questi composti possono essere usati a) per sviluppare nuovi agenti antitumorali per arricchire l’armamentario della medicina di precisione, b) per trattare altre patologie in cui gli enzimi PARP sono coinvolti, c) come preziose sonde chimiche per svelare i ruoli fisiopatologici delle PARP meno esplorate.

Caratteristiche Tecniche

I 17 enzimi PARP giocano ruoli essenziali in differenti processi cellulari catalizzando la mono- o poli-ADP-ribosilazione delle proteine. Quattro inibitori delle PARP poli-ADP-ribosilanti sono già in terapia come antitumorali. Noi abbiamo identificato il nucleo triazolobenzotiazolico (TBT) che mediante appropriata funzionalizzazione ha fornito composti che inibiscono in maniera specifica gli enzimi mono-ADP-ribolsilanti, con potenza nanomolare ed emergendo come i più potenti inibitori per PARP10, PARP15 e PARP12 mai riportati fino ad ora.
L’elevata versatilità del TBT ha anche permesso di identificare un potente inibitore dell’enzima poli-ADP-ribosilante PARP2.
La bontà del nucleo è anche confermata da un’adeguata permeabilità cellulare, assenza di citotossicità e proprietà favorevoli ADME dei composti che ne derivano.

Possibili Applicazioni

• Settore farmaceutico:  nuove terapie di precisione per il cancro e nuovi agenti antiinfiammatori;
• Sonde chimiche;
• Generazione di librerie attraverso sintesi rapide e semplici

Vantaggi

• Nucleo TBT: innovativo, sinteticamente accessibile con molte opzioni per modifiche strutturali;
• Il nucleo TBT ha fornito inibitori specifici con potenza nanomolare, permeabili a livello cellulare e privi di citotossicità;
• I composti inibiscono potentemente gli enzimi mono-ADP-ribosilanti meno investigati.