Introduzione

Composti antitumorali basati su calixpirroli che possono essere derivatizzati per ottenerne il trasporto passivo su masse tumorali tramite l’effetto Enhanced Permeation and Retention della vascolatura neoplastica. Tali composti possono essere coniugati con peptidi/anticorpi per il possibile trasporto attivo su cellule tumorali. Inoltre offrono la possibilità di essere inseriti in formulazioni adatte ad effettuare delivery selettivo a cellule tumorali.

Caratteristiche Tecniche

L’invenzione riguarda la scoperta dell’attività citotossica di alcuni derivati di calixpirroli (quali ad esempio i composti 1 e 2 in figura) nei confronti di specifiche linee di cellule tumorali (specialmente le A549 del tumore del polmone). Questi composti appaiono agire attraverso la formazione di addotti covalenti con il DNA, e questo danno genetico induce morte cellulare per apoptosi. La formazione di addotti covalenti è stata evidenziata mediante ‘32Ppostlabelling’. Riteniamo che questi addotti si formino a seguito di un iniziale processo di complessazione delle unità fosfato del DNA da parte del frammento calixpyrrolicoe/o intercalazione nel solco minore del DNA come evidenziato da studi in silico, successivamente i composti 1 e 2 (o loro metaboliti attivati) formano addotti covalenti con le nucleobasi. Iniziali test farmacocinetici (A/J mice) hanno rivelato che 1 e 2 hanno bassissima tossicità in vivo e che sono in grado di attraversare la barriera ematoencefalica.

Possibili Applicazioni

• Tumori cerebrali;
• Metastasi al cervello;
• Tumori dell’ovaio;
• Tumori del polmone;
• Tumori estrogeno-dipendenti;
• Tumori di origine neuroendocrina.

Vantaggi

• Le molecole testate hanno dimostrato differenti attività su diverse linee cellulari di origine tumorale;
• Bassissima tossicità nei test preliminari in vivo.