Composti a struttura benzo[a]carbazolica
Introduzione
L’invenzione comprende composti I dove un’adeguata combinazione dei sostituenti conferisce un’azione modulatrice di apoptosi per inibizione del complesso MDM2/P53. L’inibizione di MDM2/p53 è ad esempio target terapeutico in tumori e immunologia dove per attivazione di P53 si possono indurre effetti oncogeni nelle cellule dell’ospite. RM37 è rappresentativo di strutture di tipo I.
Caratteristiche Tecniche
L’invenzione comprende composti di formula I nei quali un’adeguata combinazione dei sostituenti è in grado di conferire proprietà modulatrici di apoptosi per inibizione del legame di MDM2 (o MDMX) con il fattore di trascrizione P53. L’attivazione di P53 può indurre nell’ospite effetti oncogeni. L’inibizione del complesso MDM2/p53 è quindi un target terapeutico in tumori, processi infiammatori e malattie immunitarie. Le molecole I opportunamente sostituite sono adatte sia per scopi terapeutici (ad.es chemioterapia), sia per uso diagnostico, solo se adeguatamente funzionalizzati. Un esempio rappresentativo di I è il derivato RM37 che raggiunge efficacemente il target intracellulare MDM2 con alta affinità ed assenza di attività antibiotica, presentando scarsa tossicità per le cellule normali dell’ospite.
Possibili Applicazioni
Chemioterapia o uso di derivati di I marcati quali agenti diagnostici in patologie con anomalie della funzione di P53 e sovra-espressione di MDM2/X:
- Oncologia;
- Immunologia;
- Ematologia;
- Gastroenterologia;
- Neurologia;
- Malattie cardiopolmonari.
Vantaggi
- Potenza e selettività di azione verso il target: RM37 (IC50 = 220 nM, Nutlin-3 IC50 = 290 nM);
- Scarsa tossicità per le cellule normali dell’ospite;
- Mancanza di attività antibiotica;
- Buona biodisponibilità;
- Processi sintetici facilmente accessibili.