Introduzione

Questa invenzione propone una combinazione di tre farmaci, (All -Trans-  Retinoic – Acid, Arsenic Trioxide e Bortezomib), per il trattamento della Leucemia Acuta Mieloide (LAM) FLT3-ITD positiva, sulla base di osservazioni sperimentali ottenute in vitro, utilizzando linee cellulari di LAM e cellule primarie isolate da pazienti con la mutazione FLT3-ITD.

Caratteristiche Tecniche

La mutazione FLT3-ITD causa una alterazione dell’omeostasi proteica (proteostasi) cellulare. Tale proteina non può essere correttamente ripiegata e si accumula nel reticolo endoplasmatico generando un basale livello di stress a cui le cellule leucemiche sono adattate. Esperimenti condotti in vitro con linee cellulari di LAM, con cellule primarie ottenute da pazienti LAM FLT3-ITD+ e con progenitori ematopoietici ottenuti da donatori sani, dimostrano che la combinazione di all – trans Retinoic Acid, Arsenic Trioxide e Bortezomib, in basse dosi non nocive quando ciascun farmaco è utilizzato come agente singolo, genera dei livelli di stress proteostatico e stress ossidativo che risultano altamente tossici per le cellule di LAM che recano la mutazione FLT3-ITD+ ma non per le cellule progenitrici sane con una normale proteostasi.

Possibili Applicazioni

• Oncologia clinica ed ematologia, in particolare per il trattamento della Leucemia Mieloide Acuta FLT3-ITD positiva (LAM-FLT3-ITD+).

Vantaggi

• La combinazione utilizza dosi basse di ognuno dei farmaci, tali da non risultare nocive quando ciascun farmaco viene utilizzato da solo;
• I farmaci proposti sono già approvati da agenzie regolatorie, sebbene con altre indicazioni e non in combinazione, rendendo più veloce la progettazione e l’applicazione di trial preclinici e clinici.